Es el neuropéptido que aparece en más sistemas del cuerpo que casi cualquier otro compuesto de este catálogo: vasos sanguíneos, pulmón, intestino, sistema inmune, reloj circadiano y función sexual. Esa amplitud es también su problema como objeto de estudio — evaluar su evidencia exige revisarla sistema por sistema, porque el nivel de prueba humana no es ni remotamente el mismo en cada uno. Este artículo hace ese recorrido, terminando en el ensayo más grande que se le ha hecho jamás a VIP en personas: un fracaso claro en insuficiencia respiratoria por COVID-19.
Qué es y cómo actúa
El péptido intestinal vasoactivo se aisló por primera vez en 1970 a partir de intestino delgado de cerdo, por Sami Said y Viktor Mutt. El artículo original ya describía buena parte de lo que hoy lo hace comercialmente interesante: vasodilatación sistémica, hipotensión, aumento del gasto cardíaco, estimulación respiratoria e hiperglucemia, producidos por una sola cadena de veintiocho aminoácidos (Said SI, Mutt V. Science. 1970;169(3951):1217-8 · PMID 5450698).
Estructuralmente pertenece a la misma superfamilia que la secretina, el glucagón y la GHRH. Actúa sobre dos receptores acoplados a proteína G de alta afinidad, VPAC1 y VPAC2, presentes en el sistema nervioso central y periférico, el músculo liso vascular y bronquial, el epitelio intestinal y células del sistema inmune. Esa distribución explica por qué un mismo péptido termina implicado en tantos procesos distintos: no es que "haga muchas cosas", es que sus receptores están casi en todas partes.
Precisamente por eso, la pregunta útil no es "¿funciona VIP?", sino "¿funciona para qué, y con qué evidencia?". Lo que sigue es esa revisión, sistema por sistema.
Vasodilatación pulmonar: la función que le da nombre
La hipertensión arterial pulmonar eleva la presión en las arterias del pulmón hasta comprometer al corazón derecho. Como VIP es un vasodilatador potente y relativamente selectivo del lecho pulmonar, un grupo austríaco lo probó por inhalación en un grupo pequeño de pacientes.
Ocho pacientes con hipertensión pulmonar primaria inhalaron 200 µg de VIP al día. A las doce y a las veinticuatro semanas, la capacidad física (prueba de la marcha de seis minutos) mejoró de forma significativa (P<0,01) frente al valor basal, junto con una disminución de la presión arterial pulmonar media y aumentos del gasto cardíaco y de la saturación venosa mixta de oxígeno.
Siete años después, un ensayo aleatorizado y controlado con placebo —presentado en la conferencia internacional de la American Thoracic Society de 2010, con 56 pacientes— no encontró una reducción significativa de la resistencia vascular pulmonar frente a placebo, ni tras una sola inhalación ni tras doce semanas de tratamiento. Un análisis exploratorio sugirió una posible mejora en la prueba de la marcha a los seis meses, pero no era el objetivo principal del estudio (Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:A2516 — resumen de conferencia; no hemos encontrado una publicación posterior en artículo completo revisado por pares).
El desarrollo del compuesto para hipertensión pulmonar se frenó después de ese resultado. Es un patrón que se repite en varios péptidos de este catálogo: un piloto pequeño y abierto que entusiasma, seguido —cuando ese ensayo llega a hacerse— de un estudio controlado más grande que no repite el hallazgo.
Modulación inmune: la señal más sólida en humanos
La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria crónica que puede afectar a los pulmones, con activación excesiva de linfocitos T y liberación de TNF-alfa. Un grupo alemán probó VIP inhalado como estrategia para modular esa respuesta.
Veinte pacientes con sarcoidosis confirmada por biopsia recibieron VIP nebulizado durante cuatro semanas. El tratamiento fue seguro y bien tolerado, redujo de forma significativa la producción de TNF-alfa por células del lavado bronquioalveolar, y aumentó la proporción de linfocitos T reguladores (CD4+CD127-CD25+). Los propios autores lo describen como la primera demostración de un efecto inmunorregulador de VIP en humanos.
Es un resultado real, publicado en una revista de primer nivel — pero conviene ubicarlo bien: es un ensayo abierto, sin grupo placebo ciego, con veinte pacientes, que midió marcadores biológicos y no una variable clínica dura como la función pulmonar o la progresión de la enfermedad. No se han publicado ensayos de fase III que confirmen un beneficio clínico en sarcoidosis.
Motilidad y secreción intestinal: la lección que da su propio exceso
El nombre "péptido intestinal" no es casual: VIP relaja el músculo liso del tracto digestivo y estimula la secreción activa de agua y electrolitos por el epitelio intestinal. La evidencia más contundente de esa función en humanos no viene de un ensayo clínico que la busque, sino de una enfermedad que la muestra en negativo: el VIPoma.
Los tumores neuroendocrinos que secretan VIP de forma autónoma producen el síndrome de Verner-Morrison (WDHA): diarrea acuosa profusa, hipopotasemia y aclorhidria, causadas directamente por el exceso circulante de la hormona. Es una condición rara —con una incidencia estimada de un caso por cada diez millones de personas al año— y agresiva: alrededor del 60% de los VIPomas ya está metastatizado en el momento del diagnóstico.
Es, en cierto sentido, la prueba humana más inequívoca de que VIP hace exactamente lo que predice su fisiología: cuando el cuerpo produce demasiado, el efecto sobre el intestino es dramático y medible. Lo que esa evidencia no permite es extrapolar hacia un uso terapéutico deliberado del péptido para motilidad intestinal — no existen ensayos clínicos que hayan probado VIP exógeno con ese fin.
Ritmo circadiano: mecanismo sólido, cero evidencia humana
VIP es una de las señales que sincroniza las neuronas del núcleo supraquiasmático —el reloj circadiano maestro del cerebro— entre sí y con el ciclo de luz externo.
En cortes de núcleo supraquiasmático de ratón mantenidos en cultivo organotípico, VIP reprograma el reloj molecular de esas neuronas a través de las vías de señalización ERK1/2, con DUSP4 actuando como su regulador negativo.
Ratones con el gen de VIP eliminado (que también carecen de PHI, un copéptido producido por el mismo precursor) muestran un período circadiano libre acortado y pérdida de la coherencia y precisión del ritmo de actividad locomotora; alrededor de una cuarta parte de los animales se volvió arrítmica tras varias semanas en oscuridad constante.
No hemos encontrado ensayos clínicos publicados que administren VIP exógeno a personas con el fin de modificar el sueño, el ritmo circadiano o el jet lag. Todo el mecanismo descrito arriba —el que sostiene buena parte de lo que se dice sobre VIP y "regulación del reloj biológico"— proviene enteramente de modelos animales.
Función sexual: la única aplicación con aprobación regulatoria real
Hay un solo contexto en el que un fármaco basado en VIP superó todo el proceso regulatorio y llegó al mercado como medicamento — y no es ninguno de los anteriores. Es una combinación de VIP con fentolamina, de aplicación intracavernosa (inyección local), para disfunción eréctil.
Según la revisión de referencia sobre este producto, la combinación es eficaz en el 80% o más de los hombres con disfunción eréctil, incluidos pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, con una incidencia muy baja de dolor peneano y un riesgo de priapismo prácticamente nulo — la principal limitación de otras terapias intracavernosas.
Es importante no confundir esto con el resto del artículo: esa aprobación es para una formulación e indicación completamente distintas —inyección local combinada con fentolamina, no el péptido solo, no las vías respiratoria o intravenosa evaluadas en los estudios anteriores— y no incluye a la FDA ni a la EMA. No convierte a VIP en un compuesto "aprobado" en términos generales, y no tiene relación con el material de investigación que se vende en este catálogo.
El ensayo más grande hasta ahora: insuficiencia respiratoria por COVID-19
La combinación de su efecto vasodilatador pulmonar, su papel propuesto en la producción de surfactante y su acción inmunomoduladora llevó a probar VIP intravenoso (aviptadil) como tratamiento de la insuficiencia respiratoria grave por COVID-19. Es, con diferencia, el programa de investigación clínica más grande que se ha hecho jamás con este péptido.
196 pacientes con insuficiencia respiratoria crítica por COVID-19 recibieron VIP intravenoso o placebo. El objetivo principal —estar vivo y libre de insuficiencia respiratoria a los 60 días— no alcanzó significación estadística (OR 1,6; IC 95% 0,86-3,11). Un objetivo secundario, la supervivencia a 60 días, sí mostró una diferencia significativa a favor del tratamiento (OR 2,0; IC 95% 1,1-3,9; P=0,035).
Ese resultado mixto —objetivo principal negativo, señal secundaria positiva— es exactamente el tipo de hallazgo que necesita replicarse en un ensayo más grande antes de significar algo por sí solo. Un año después, ese ensayo más grande se publicó.
473 pacientes fueron aleatorizados en 28 centros de EE. UU. dentro de la plataforma ACTIV-3b; 461 quedaron en el análisis por intención de tratar modificada para la comparación de aviptadil. El resultado fue claro: aviptadil no mejoró los desenlaces clínicos hasta el día 90 frente a placebo (OR 1,11; IC 95% 0,80-1,55; P=0,54). La mortalidad a los 90 días fue del 38% en el grupo tratado frente al 36% en el grupo placebo.
TESICO es, hasta la fecha, el ensayo controlado más grande y mejor diseñado que se le ha hecho a VIP en humanos — y su resultado fue negativo. El comentario editorial que acompañó su publicación en la misma revista lo tituló, sin rodeos, "A negative trial for vasoactive intestinal peptide in COVID-19-associated acute hypoxaemic respiratory failure". La señal secundaria positiva del ensayo más pequeño de 2022 no se sostuvo cuando se probó a mayor escala y con un diseño más riguroso.
Cómo se compara la evidencia según el sistema
Puesta toda junta, la evidencia humana sobre VIP es desigual: sólida en algunos puntos, inexistente en otros, y en su aplicación más estudiada —COVID-19— definitivamente negativa.
| Sistema / aplicación | Mejor evidencia humana | Resultado |
|---|---|---|
| Insuficiencia respiratoria por COVID-19 | Fase III, N=461 (TESICO, 2023) | Negativo |
| Modulación inmune (sarcoidosis) | Fase II abierta, N=20 (2010) | Positivo en marcadores biológicos; sin ensayo confirmatorio |
| Vasodilatación pulmonar (hipertensión pulmonar) | Piloto abierto N=8 positivo (2003); RCT N=56 negativo, nunca publicado (2010) | No confirmado |
| Función sexual (disfunción eréctil, formulación combinada) | Programa clínico con aprobación regulatoria | Aprobado en Dinamarca, Reino Unido y Nueva Zelanda — indicación y formulación distintas |
| Motilidad y secreción intestinal | Evidencia patológica (VIPoma); sin ensayos terapéuticos | No evaluado como tratamiento |
| Ritmo circadiano | Solo modelos animales (ratones) | Sin evidencia humana |
Qué tan lejos está esto de una aplicación clínica
La respuesta depende de qué "esto" se pregunte. Para insuficiencia respiratoria por COVID-19, la pregunta ya se cerró: se hizo el ensayo grande y bien diseñado, y el resultado fue negativo — no hay un "todavía" pendiente ahí. Para la modulación inmune en enfermedades inflamatorias pulmonares, hay una sola señal humana real, pequeña y sin réplica. Para la hipertensión pulmonar, el patrón habitual del sector —piloto pequeño prometedor, ensayo grande decepcionante— ya se cumplió. Para el ritmo circadiano, la investigación en humanos directamente no existe todavía. Y para la función sexual sí existe un medicamento aprobado, pero es una combinación distinta, en una vía distinta, para una indicación distinta a cualquier cosa que se estudie con el péptido solo.
Nada de esto convierte a VIP en un material sin interés científico — al contrario, pocos péptidos de este catálogo tienen un cuerpo de evidencia humana tan variado. Pero sí significa que, hoy, no existe una dosis, una vía ni una duración de tratamiento respaldadas por evidencia clínica publicada para ningún uso fuera del contexto de esos ensayos específicos. Es exactamente la razón por la que este producto se cataloga como material de investigación: para investigación, no para uso humano.
Preguntas frecuentes
¿VIP sirve para tratar el COVID-19?
No, según la mejor evidencia disponible. El ensayo TESICO, con 461 pacientes en el análisis principal, no encontró un beneficio clínico significativo del aviptadil (VIP intravenoso) frente a placebo en insuficiencia respiratoria por COVID-19, y es el estudio más grande y riguroso hecho hasta ahora con este péptido.
¿Hay algún medicamento aprobado que contenga VIP?
Sí, uno: una combinación de VIP con fentolamina, de inyección intracavernosa, aprobada en Dinamarca, Reino Unido y Nueva Zelanda para disfunción eréctil. No tiene aprobación de la FDA ni de la EMA, y es una formulación e indicación distintas a cualquier otro uso descrito en este artículo.
¿VIP regula el sueño o el ritmo circadiano en personas?
El mecanismo está bien descrito en el núcleo supraquiasmático de ratones, donde VIP sincroniza el reloj biológico entre neuronas. No hemos encontrado ensayos publicados que prueben VIP exógeno en personas con fines de sueño, ritmo circadiano o jet lag.
¿Qué pasa si el cuerpo produce demasiado VIP de forma natural?
Los tumores neuroendocrinos que secretan VIP en exceso (VIPomas) producen diarrea acuosa profusa, hipopotasemia y aclorhidria — el síndrome de Verner-Morrison. Es una condición rara, con una incidencia estimada de un caso por cada diez millones de personas al año, y confirma que el efecto de VIP sobre el intestino es real y potente en humanos.
¿Por qué se vende como material de investigación (RUO)?
Porque, fuera de la combinación aprobada para disfunción eréctil con una formulación distinta, ninguna agencia reguladora ha aprobado VIP para ninguna otra indicación. El ensayo clínico más grande y mejor diseñado que se le ha hecho —TESICO, en COVID-19— fue negativo. No existe, hoy, una base de evidencia clínica publicada que respalde un uso terapéutico definido fuera de un ensayo autorizado.
