En octubre de 2012, Washington State University anunció haber descubierto la molécula procognitiva "más potente jamás descrita": según el propio laboratorio, haría falta diez millones de veces más factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) para lograr la misma formación de sinapsis que una dosis de Dihexa. El investigador principal, Joseph Harding, lo resumió así: "nos dimos cuenta rápidamente de que esta molécula era una locura de activa". Trece años después, tres de los artículos que sostenían esa historia figuran como retractados en la misma revista que los publicó.
Esto no es una anécdota aislada de mala suerte editorial. Es el caso que mejor ilustra, dentro de todo nuestro catálogo, la distancia entre "funciona espectacularmente en el laboratorio" y "hay una base fiable para creerlo".
Qué es: un péptidomimético derivado de la angiotensina IV
Dihexa —N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, C27H44N4O5, PubChem CID 129010512— no es un péptido en el sentido estricto de una cadena de aminoácidos naturales, sino un péptidomimético: una molécula pequeña diseñada para conservar la actividad biológica de un péptido original mientras mejora su estabilidad metabólica y su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica por vía oral.
Su origen está en la angiotensina IV, un fragmento del sistema renina-angiotensina con efectos sobre la memoria espacial documentados desde los años noventa. El laboratorio de Joseph W. Harding, en la Universidad Estatal de Washington (WSU), pasó más de una década recortando y modificando ese fragmento en busca de análogos más estables. Dihexa fue el resultado más citado de ese programa, propuesto como potenciador de la vía del factor de crecimiento hepatocitario (HGF) sobre su receptor c-Met —un sistema implicado en la formación de nuevas sinapsis, distinto de los mecanismos habituales de los fármacos para el Alzheimer.
La cifra que lo hizo famoso: un comunicado de prensa, no el paper revisado por pares
La cifra de "diez millones de veces más BDNF" (siete órdenes de magnitud) no aparece en el artículo revisado por pares que introdujo a Dihexa. Es una cifra del comunicado de prensa que Washington State University emitió en octubre de 2012 —la misma nota citada al inicio de este artículo—, atribuida ahí a los propios investigadores, no un dato publicado con metodología y estadística verificables. Conviene tratarla como una afirmación de la universidad, no como un hallazgo de la ciencia revisada por pares. Lo que el artículo revisado por pares sí documenta es un conjunto de datos conductuales reales en rata.
Con escopolamina para inducir un déficit cognitivo agudo, la administración intracerebral de Dihexa a 1 nmol revirtió por completo el deterioro (P<0,001); por vía intraperitoneal (0,25-0,50 mg/kg) y por vía oral (2 mg/kg) el efecto fue igual de completo. En ratas de 24 meses con declive cognitivo natural por edad, la misma dosis oral mejoró significativamente el aprendizaje frente a controles no tratados (P<0,03). En ensayos de sinaptogénesis con neuronas hipocampales, el compuesto indujo formación de espinas dendríticas a concentraciones bajas. El artículo no reporta una comparación cuantitativa de potencia frente a BDNF en órdenes de magnitud: esa cifra específica corresponde al comunicado de prensa de la universidad, no a los datos publicados en este paper.
Ese mismo artículo introdujo el nombre "Dihexa" y es, hasta hoy, la fuente original de la evidencia conductual y de actividad por vía oral que circula sobre el compuesto —no así de la cifra de potencia frente a BDNF, que como se explicó proviene del comunicado de prensa de la universidad, no del artículo mismo. Conviene tenerlo presente para lo que sigue.
2021: lo que empezó a destaparse
En junio de 2021, usuarios de PubPeer —una plataforma de revisión por pares posterior a publicación— señalaron patrones de imágenes duplicadas en varios artículos de este mismo grupo de investigación. Los editores de Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics confirmaron estar revisando "posible manipulación de imágenes a partir de información recibida de varias fuentes" y, en septiembre de 2021, publicaron avisos formales de preocupación (expressions of concern) sobre cuatro artículos de la misma línea de trabajo, publicados entre 2011 y 2014:
2011 — Mimics of the dimerization domain of hepatocyte growth factor exhibit anti-Met and anticancer activity (sobre la familia de compuestos, no Dihexa específicamente). J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(2):509-518 · PMID 21859930.
2012 — Kawas LH, et al. "Development of angiotensin IV analogs as hepatocyte growth factor/Met modifiers." Describe una familia distinta de análogos de angiotensina IV (familia 6-AH) que se unen a HGF y bloquean —no potencian— su capacidad de formar dímeros funcionales, evaluados por actividad antimelanoma (suprimieron la colonización pulmonar por células de melanoma B16-F10 en ratón). El término "Dihexa" no aparece en este artículo. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340(3):539-548 · PMID 22129598.
2013 — McCoy AT, et al. El artículo citado arriba: introdujo el nombre Dihexa y toda la evidencia conductual oral citada. La cifra de potencia frente a BDNF que circuló públicamente no proviene de este artículo, sino del comunicado de prensa de WSU. PMID 23055539.
2014 — Benoist CC, et al. "The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-met system." El artículo que estableció el mecanismo HGF/c-Met como explicación causal, bloqueando el efecto de Dihexa con un antagonista de HGF. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390-402 · PMID 25187433.
La autora común a los cuatro trabajos era Leen H. Kawas, entonces estudiante de doctorado en el laboratorio de Harding y, para 2021, directora ejecutiva de Athira Pharma —la farmacéutica que ambos habían cofundado para desarrollar comercialmente esta línea de investigación—. Athira la puso en licencia el mismo mes en que surgieron las alertas.
2025: la retractación, y lo que confirmó la investigación
En octubre de 2021, un comité especial de la Universidad Estatal de Washington concluyó que Kawas había alterado imágenes en su tesis doctoral de 2011 y en al menos los cuatro artículos señalados, publicados entre 2011 y 2014. Kawas renunció como directora ejecutiva de Athira Pharma ese mismo mes.
En abril de 2025, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics formalizó la retractación de tres de esos artículos: el de Kawas et al. 2011 (PMID 21859930; retractación, PMID 40312094), el de Kawas et al. 2012 (retractación, PMID 40312092) y el de Benoist et al. 2014 (retractación, PMID 40312093) —las tres retractaciones publicadas en el mismo número de la revista, J Pharmacol Exp Ther 392(4), abril de 2025—. De esos tres, Benoist et al. 2014 es, precisamente, el artículo que explica por qué Dihexa tendría un efecto procognitivo: el mecanismo HGF/c-Met. Kawas et al. 2011 y Kawas et al. 2012, los otros dos artículos retractados, corresponden a la familia distinta de compuestos antagonistas descrita arriba —evaluados por actividad antimelanoma, no sobre Dihexa— del mismo grupo de investigación.
El artículo de McCoy et al. 2013 —el que introdujo el nombre Dihexa y toda la evidencia conductual oral citada arriba (no así la cifra de potencia frente a BDNF, que corresponde al comunicado de prensa de la universidad, no al artículo)— sigue, a la fecha de esta publicación, únicamente bajo el aviso de preocupación de 2021. No ha sido retractado, pero tampoco ha sido despejado: la duda sobre sus imágenes permanece abierta desde hace más de cuatro años sin una resolución pública.
En enero de 2025, el Departamento de Justicia de EE. UU. anunció que Athira Pharma pagaría cuatro millones de dólares para resolver acusaciones bajo la False Claims Act: la compañía omitió reportar, entre 2016 y 2021, las alertas sobre imágenes falsificadas en solicitudes y reportes de avance ante los NIH —incluyendo una subvención de 2019 financiada en parte con esos mismos artículos.
Una expresión de preocupación no es una retractación: es una señal de que una revista está investigando algo y todavía no tiene una conclusión. Una retractación sí es una conclusión: significa que la revista considera que el artículo no debe seguir siendo citado como evidencia válida. Que tres de cuatro artículos ya cruzaron esa línea —y que el cuarto, el más citado de todos para las afirmaciones de potencia, sigue sin resolverse— es el dato central que cualquier resumen honesto de Dihexa tiene que incluir.
¿Queda evidencia preclínica en pie? Sí, y la más sólida viene de fuera
Nada de lo anterior borra que Dihexa, como molécula, sigue siendo objeto de investigación activa en otros laboratorios sin relación con Harding o Kawas. La evidencia independiente más relevante es reciente y usa un modelo animal distinto —y más cercano al Alzheimer humano— que los estudios originales.
Investigadores de la Universidad de Farmacia de China y la Universidad Médica de Nanjing —sin ningún autor del laboratorio de Harding— administraron Dihexa por vía oral (intragástrica) a ratones APP/PS1, un modelo transgénico estándar de Alzheimer, durante tres meses. Los ratones tratados mostraron una latencia de escape significativamente menor en el laberinto de agua de Morris que los APP/PS1 sin tratar, acercándose al desempeño de los ratones silvestres, con un efecto atribuido a la vía de señalización PI3K/AKT.
Es la pieza de evidencia más tranquilizadora del expediente: un grupo sin conflicto de interés, en un modelo de enfermedad distinto al usado por Harding, reportando un resultado en la misma dirección. También hay un estudio de 2021 sobre reparación de nervio ciático en rata que sigue incluyendo a Harding como coautor —fuera del terreno cognitivo, con Dihexa administrado junto a células madre mesenquimales (no en solitario), donde la combinación mejoró la función motora frente a controles (Weiss JB, et al. Ann Med Surg (Lond). 2021;71:102917 · PMID 34703584)—, que mencionamos por transparencia aunque no lo contamos como replicación independiente.
La pista más cercana a un ensayo en humanos no es Dihexa
Dihexa en sí misma nunca entró a un ensayo clínico registrado. Pero el mismo programa de investigación —y la misma diana molecular, HGF/MET— sí llegó a fase clínica avanzada bajo un nombre distinto. La empresa que Harding y Kawas cofundaron, M3 Biotechnology, se renombró Athira Pharma en 2019; su candidato NDX-1017 pasó a llamarse ATH-1017 y, desde 2022, fosgonimeton. Es una molécula relacionada —apunta al mismo receptor c-Met— pero químicamente distinta de Dihexa, administrada por inyección subcutánea en lugar de vía oral.
Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con dosis única y múltiple ascendente por vía subcutánea. El compuesto fue seguro y bien tolerado en todas las dosis, con farmacocinética dosis-proporcional. En el subgrupo con Alzheimer, se observó un efecto hacia la normalización de la latencia P300 (electroencefalografía) frente a placebo (P=0,027), pero en un subgrupo de siete personas tratadas frente a cuatro con placebo: un hallazgo exploratorio, no una medida de eficacia clínica.
El único ensayo grande y controlado hecho sobre esta diana molecular en personas no alcanzó su objetivo primario. La diferencia entre grupos en el criterio compuesto (GST, que combina cognición y funcionalidad) a las 26 semanas fue de -0,08 (P=0,70) —estadísticamente indistinguible de cero—. Los criterios secundarios (ADAS-Cog11, ADCS-ADL23) tampoco alcanzaron significancia. El perfil de seguridad fue aceptable, aunque el 14,2% del grupo tratado abandonó por eventos adversos —sobre todo reacciones en el sitio de inyección— frente al 4,6% con placebo.
Ninguno de estos dos ensayos es evidencia directa sobre Dihexa: fosgonimeton es otra molécula. Pero es, hasta hoy, el resultado más parecido a una respuesta sobre si "potenciar la vía HGF/c-Met" produce beneficio cognitivo medible en personas. La respuesta del único ensayo grande que existe fue negativa.
| Compuesto | Relación con Dihexa | Mejor evidencia humana | Estado |
|---|---|---|---|
| Dihexa | Es el compuesto original | Ninguna — cero ensayos clínicos publicados | Material de investigación (RUO); 3 de los 4 artículos fundacionales, retractados en 2025 |
| Fosgonimeton (ATH-1017) | Molécula distinta, misma diana (HGF/MET), mismo laboratorio de origen | Fase 1 (N=88) + fase 2/3 LIFT-AD (N=549, análisis primario N=287) | No alcanzó su objetivo primario; sin aprobación regulatoria |
Qué se puede concluir honestamente
- La afirmación de que Dihexa es "el péptido más potente jamás descrito" —difundida como "diez millones de veces más potente que el BDNF"— es una cifra del comunicado de prensa de WSU de octubre de 2012, no un dato que aparezca en el artículo revisado por pares que introdujo el compuesto (McCoy et al. 2013). Ese artículo sí documenta datos conductuales reales en rata, pero lleva más de cuatro años bajo un aviso de preocupación sin resolver.
- El artículo de Benoist et al. 2014, que explica por qué Dihexa actuaría sobre la memoria —el mecanismo HGF/c-Met—, fue formalmente retractado en abril de 2025 junto con los de Kawas et al. 2011 y Kawas et al. 2012 (sobre la familia distinta de compuestos antagonistas de HGF/Met evaluados por actividad antimelanoma, no sobre Dihexa), tras una investigación institucional que confirmó manipulación de imágenes.
- Existe evidencia preclínica independiente y más reciente (Sun et al., 2021) en un modelo transgénico de Alzheimer, sin relación con los autores señalados, con resultado positivo en memoria espacial.
- No hay ningún ensayo clínico en humanos con Dihexa. El programa clínico más avanzado sobre la misma diana molecular —con una molécula relacionada pero distinta, fosgonimeton— no alcanzó su objetivo primario en el único ensayo de fase 2/3 grande realizado hasta la fecha.
- "Más potente en ratones" describe, en el mejor de los casos, un efecto en un modelo animal con dosis y vías específicas. No describe una dosis, una vía ni una duración seguras o eficaces en personas, información que para este compuesto sencillamente no existe todavía.
Por eso este producto se cataloga como material exclusivo de investigación: es para investigación, no para uso humano. No hay una base clínica publicada —ni en el propio compuesto ni, hasta ahora, en la molécula relacionada que sí llegó a ensayarse en personas— que respalde otro uso.
Preguntas frecuentes
¿Dihexa y fosgonimeton (ATH-1017) son el mismo compuesto?
No. Comparten origen —el mismo laboratorio y la misma diana molecular, el sistema HGF/c-Met— pero son moléculas químicamente distintas, con vías de administración distintas (oral en el caso de Dihexa; inyección subcutánea en el de fosgonimeton). La evidencia clínica de una no puede trasladarse automáticamente a la otra.
¿Las retractaciones invalidan toda la investigación sobre Dihexa?
Invalidan, formalmente, los tres artículos retractados. Uno de ellos, Benoist et al. 2014, establece el mecanismo HGF/c-Met como explicación causal del efecto de Dihexa; los otros dos, Kawas et al. 2011 y Kawas et al. 2012, corresponden a la familia distinta de compuestos antagonistas evaluados por actividad antimelanoma, no a Dihexa. No invalidan por sí solas el artículo de 2013 que originó el nombre y la evidencia conductual —ese artículo sigue publicado, aunque bajo un aviso de preocupación sin resolver desde 2021— ni la réplica independiente de 2021 en ratones APP/PS1, que no tiene relación con los autores señalados.
¿Qué diferencia hay entre una "expresión de preocupación" y una retractación?
Una expresión de preocupación es una señal pública de que la revista está investigando un problema —manipulación de imágenes, duplicación de datos, disputas de autoría— y todavía no ha llegado a una conclusión. Una retractación es la conclusión: la revista determina que el artículo no debe seguir usándose como evidencia científica válida. El artículo de 2013 sobre Dihexa lleva en la primera categoría más de cuatro años.
¿Por qué el fosgonimeton llegó a fase 2/3 si había dudas sobre los estudios que originaron esta línea de investigación?
Athira Pharma sostuvo públicamente que el desarrollo clínico de fosgonimeton se apoyaba en datos generados independientemente de los estudios cuestionados, no en el trabajo doctoral de Kawas. Ese argumento no formó parte del expediente de retractación de JPET ni lo evaluamos aquí; lo mencionamos porque es la explicación oficial de la compañía para haber continuado el programa clínico pese a la controversia.
¿Existe algún indicio de toxicidad o riesgo de cáncer con Dihexa?
No hemos encontrado, en la literatura revisada por pares disponible en PubMed, ensayos de toxicología o carcinogenicidad publicados específicamente para Dihexa en animales o en humanos. La activación de la vía HGF/c-Met es biológicamente relevante para la proliferación celular en otros contextos (es una diana estudiada en oncología), lo que hace más notoria —no menos— la ausencia de datos de seguridad a largo plazo publicados para este compuesto específico.
